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Ihosvany Rodríguez González  
Anié Bermudez Peña  
Universidad de las Ciencias Informáticas  
RECIBIDO 02/12/2019 ACEPTADO 27/12/2019 PUBLICADO 30/03/2020  
RESUMEN  
En la presente investigación se realiza un estudio para aplicar métodos numéricos a la ecuación  
diferencial modelada en un caso concreto del sector Biofarmacéutico, que fue necesario en su  
momento realizarlo por la importancia de la aplicación de este medicamento en una enfermedad  
que se convirtió en una pandemia a nivel mundial. En este problema se describe el impacto de la  
cidovudina (acidotimidina o AZT) sobre la supervivencia de quienes desarrollan el Síndrome de  
Inmunodeficiencia Adquirida por infección con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Para la  
solución de este modelo se cuenta con una ecuación diferencial ordinaria de primer orden con  
valores iniciales sobre la cual se aplica el método de separación de variables para obtener la  
solución real de forma analítica. Se aplican tres métodos numéricos (Euler, Euler Mejorado y  
Runge Kuta 4) usando el asistente matemático MATLAB para calcular las soluciones aproximadas.  
Finalmente se muestran los resultados de los métodos, los errores absolutos y relativos de cada  
uno y la comparación con la solución analítica, con sus respectivas tablas y gráficas.  
Palabras claves: fármaco AZT, MATLAB, métodos numéricos, SIDA.  
ABSTRACT  
In our work we conducted a study to apply numeric methods to the differential equation modeled  
in a concrete case of the sector of the biopharmaceutical sector, which was necessary at the time  
realize the importance of the application of this drug in a disease that became a pandemic  
Worldwide. In this problem the impact of zidovudine (azidothymidine or AZT) described on the  
survival of those who develop Acquired Immunodeficiency Syndrome infection with the Human  
Immunodeficiency Virus. For the solution of this model it is has an ordinary differential equation  
of first order with initial values on which the separation of variables is applied to obtain the real  
solution analytically and apply numerical methods 3 (Euler, Improved Euler and Runge Kuta 4)  
using MATLAB mathematical wizard to calculate approximate solutions. Finally, we show the  
results of the methods, the absolute and relative errors of each and a comparison with the  
analytical solution and their respective tables and graphs.  
Keywords: AIDS, AZT drug, MATLAB, numerical methods.  
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VOL 1 Nº 1 Marzo - Agosto 2020 ISSN Nº 2708-0935  
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INTRODUCIÓN  
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), como los demás virus, no es una célula y no  
tiene metabolismo ni se puede reproducir fuera de una célula viva. Su información genética se  
encuentra en dos cadenas idénticas de ARN (ácido ribonucleico). Para reproducirse, debe emplear  
el aparato reproductor de la célula que invade a fin de producir copias exactas ARN. Lo que hace  
el VIH es transcribir su ARN pasándolo a ADN (ácido desoxirribonucleico) con una enzima, la  
transcriptasa inversa, que está presente en el virus. El ADN viral, de doble cadena, emigra al  
núcleo de la célula invadida y se intercala en el genoma de ésta, con ayuda de otra enzima viral,  
la integrasa. Quedan así integrados el ADN vira1 y el ADN celular. Cuando la célula invadida  
recibe un estímulo para reproducirse, el ADN proviral se transcribe y forma ARN viral y se  
sintetizan nuevas partículas virales [1].  
En [2] se describe el impacto de la cidovudina (acidotimidina o AZT, del inglés azidothymidine)  
sobre la supervivencia de quienes desarrollan el síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)  
por infección con el VIH. Puesto que la cidovudina inhibe a la transcriptasa inversa del virus e  
interrumpe la síntesis de la cadena de ADN en el laboratorio, se esperaba que sirviera para  
desacelerar o detener el avance de la infección con VIH en los humanos.  
La causa de que el VIH sea tan peligroso es que, además de ser un virus rápidamente mutante,  
ataca en forma selectiva a los linfocitos ayudantes T (vitales en el sistema inmunológico del  
anfitrión) porque se enlaza a la molécula CD4 de la superficie celular. Los linfocitos T (células CD4  
T o células T4) son fundamentales en la organización de una defensa contra cualquier infección  
[3]. Aunque los parámetros inmunológicos del sistema inmunitario en un anfitrión infectado con  
VIH cambian cuasi estáticamente tras la etapa aguda de la infección, miles de millones de  
linfocitos T4 y VIH son destruidos y reemplazados cada día durante un periodo de incubación que  
puede durar dos décadas o más. La densidad de linfocitos T4 es un marcador muy común para  
evaluar el avance de la enfermedad porque su disminución es paralela al deterioro del sistema  
inmunitario infectado por VIH.  
La presente investigación no pretende tener un aporte directo al tratamiento del VIH y la  
utilización del AZT, sino aplicar métodos numéricos para resolver la ecuación diferencial modelada  
[4]. Como continuidad de la investigación, estos métodos pudieran ser significativos en los  
estudios de otros fármacos en el sector de BIOCUBAFARMA. Tiene como objetivos:  
1.  
Aplicar los métodos numéricos que se ajustan a este tipo de problema de valor inicial donde  
interviene una ecuación diferencial ordinaria de primer orden y valores iniciales, para calcular las  
soluciones aproximadas.  
2.  
Aplicar un asistente matemático para facilitar el cálculo de las operaciones en cada método  
que se aplique.  
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3.  
A partir de los resultados hacer un análisis comparativo de los métodos y la solución analítica  
que se muestra.  
MATERIALES Y MÉTODOS  
Métodos numéricos  
Los métodos numéricos diseñados para ecuaciones diferenciales de Problemas de Valor Inicial  
tienen como objetivo determinar el punto siguiente usando la información de los puntos anteriores  
y la derivada.  
En la presente investigación se analizaron varias familias de métodos [5], [6], entre los que se  
encuentran los Métodos de un Paso y Explícitos que solo utilizan la información del punto anterior  
para calcular el siguiente.  
1.  
Método de Euler: es un procedimiento de integración numérica para resolver Ecuaciones  
Diferenciales Ordinarias (EDO) a partir de un valor inicial dado. El método de Euler es el más  
simple de los métodos numéricos para resolver un problema de valor inicial, y el más simple  
de los Métodos de Runge Kutta (RK1). La fórmula iterativa que se aplica es la Ecuación 1:  
+1 = 푦 ꢀ ℎ푓(푥 , 푦 ); 푑표ꢁ푑푒 푥 = 푥 ꢀ ℎ ∗ ꢁ  
(1)  
0
Figura 1. Curva de la solución para el método de Euler.  
2.  
Método de Euler Mejorado (Método Heun): este método se basa en la misma idea del método  
anterior, pero hace un refinamiento en la aproximación, tomando un promedio entre ciertas  
pendientes. La fórmula que se aplica de forma iterativa es la Ecuación 2:  
ꢂ(ꢃ ,ꢅ )+ꢂꢆꢃ,ꢅꢉ  
] ; 푑표ꢁ푑푒 푦∗  
+1 = 푦 ꢀ ℎ [  
= 푦 ꢀ ℎ ∗ 푓(푥 , 푦 )  
푛+1  
(2)  
2
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Figura 2. Curva de la solución para el método de Euler Mejorado. La pendiente de la recta punteada es el  
promedio de  y  .  
0
1
3.  
Métodos de Runge Kutta [7], [8]: esta es una familia de métodos muy utilizada debido a su  
gran exactitud. Existen muchas versiones y modificaciones, pero todas trabajan bajo el  
mismo principio básico, tomando una ponderación entre ciertas pendientes. En este caso se  
muestra el método de Runge Kuta de orden 4 (RK4) que es el que se va a utilizar. El método  
RK4 está dado por la Ecuación 3:  
푘 = 푓(푥 , 푦 )  
1
1
1
ꢌ 푘 = 푓 ꢏ푥 ꢀ ℎ, 푦 ꢀ 푘 ℎꢐ  
2
1
1
2
1
2
1
2
2
+1 = 푦 ꢀ ℎ(푘 ꢀ ꢋ푘 ꢀ ꢋ푘 ꢀ 푘 ); 푑표ꢁ푑푒  
(3)  
1
2
3
4
6
ꢍ 푘 = 푓 ꢏ푥 ꢀ ℎ, 푦 ꢀ 푘 ℎꢐ  
3
2
{
푘 = 푓(푥 ꢀ ℎ, 푦 ꢀ 푘 ℎ)  
4 ꢊ ꢊ 3  
1: es la pendiente al principio del intervalo.  
 : es la pendiente en el punto medio del intervalo, usando  : para determinar el valor de  en el punto  
2
1
푥 ꢀ usando el método de Euler.  
2
 : es otra vez la pendiente del punto medio, pero ahora usando  para determinar el valor de .  
3
2
 : es la pendiente al final del intervalo, con el valor de  determinado por  .  
4
3
Así, el siguiente valor (yn+1) es determinado por el presente valor (yn) más el producto del  
tamaño del intervalo (h) por una pendiente estimada. La pendiente es un promedio ponderado  
de pendientes. Promediando las cuatro pendientes, se les asigna mayor peso a las pendientes en  
el punto medio, Ecuación 4:  
ꢓ +2ꢓ +2ꢓ +ꢓ  
푝푒ꢁ푑ꢒ푒ꢁ푡푒 =  
(4)  
6
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Asistente matemático MATLAB  
Existen asistentes matemáticos para la resolución de problemas de este tipo como lo son MATLAB  
[9], [10], MATHCAD [7] y MATHEMATICA [6], [11], los cuales ayudan a obtener soluciones de  
una manera muy rápida y eficiente a muchos problemas de la vida real que a veces no tienen  
soluciones con los métodos analíticos.  
Para el desarrollo de la investigación se utiliza el entorno de base matemática MATLAB (Matrix  
Laboratory) el cual es uno de los entornos de desarrollo matemático más extendido en  
aplicaciones de ingeniería para analizar y desarrollar prototipos de algoritmos. MATLAB es un  
sistema de cómputo numérico que ofrece un entorno de desarrollo integrado con un lenguaje de  
programación propio (lenguaje M) y disponible para las plataformas Unix, Windows [12], Mac OS  
X y GNU/Linux.  
Desarrollo del modelo y justificación de los métodos  
A continuación, una breve introducción del modelo y los resultados presentados por [2], donde  
se describe el impacto de la AZT en los años 80 y principios de los 90 sobre la supervivencia de  
quienes desarrollaban el SIDA por infección con el VIH.  
La fracción de sobrevivientes 푆(푡) para este modelo es una solución de la Ecuación Diferencial  
Ordinaria de primer orden, Ecuación 5:  
ꢗꢘ(ꢙ)  
=
−푘(푆(푡) − 푆)  
(5)  
ꢗꢙ  
Donde:  
: representa el tiempo transcurrido hasta la aparición del SIDA clínico en un grupo de personas  
infectadas.  
: fracción inmortal.  
: probabilidad de morir, por unidad de tiempo en el momento , se supondrá constante.  
푆(푡): la fracción del grupo que sigue viva en el momento .  
 -> Variable independiente.  
 -> Variable dependiente.  
En el modelo se aplica la técnica de separación de variables como método analítico, dando como  
resultado que la solución para la fracción sobreviviente es, Ecuación 6:  
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ꢛꢓꢙ  
푆(푡) = 푆 ꢀ (ꢚ − 푆 )푒  
(6)  
ꢛ1  
Se define  = 푘 푙ꢁ ꢋ y se puede escribir la Ecuación 6 en su forma equivalente, Ecuación 7:  
(
)
푆(푡) = 푆 ꢀ (ꢚ − 푆 )ꢋ ꢝꢞ  
(7)  
Se aplicó el programa de mínimos cuadrados como método estadístico para ajustar la función de  
fracción de supervivencia en la Ecuación 7 y se apreciaron los siguientes resultados:  
Para 159 habitantes que desarrollaron el SIDA en 1985, se obtuvo:  
1.  
2.  
3.  
Un valor de la fracción inmortal Si = 0.0665 es un límite superior del valor real.  
Un valor de periodo medio de supervivencia de 0.666 años.  
El 10 % de estas personas sobrevivieron tres años con SIDA clínico.  
Para 1415 personas infectadas por VIH y tratadas con AZT, se obtuvo:  
1.  
2.  
3.  
Los supervivientes a más largo plazo viven cuando la densidad de sus linfocitos T4 es mayor  
de 10 por milímetro cúbico.  
Se redefine el tiempo  = ꢟ como el momento en que la densidad de linfocitos T4 en una  
persona infectada con VIH baja de 10 por milímetro cúbico.  
La supervivencia, 푆(푡), de las personas estudiadas fue 0.4700, 0.3160 y 0.1780, luego de  
pasado 1 año, 1.5 años y 2 años, respectivamente.  
El ajuste de mínimos cuadrados de la fracción de supervivencia dio como resultado que, a los  
datos de individuos con densidades entre 0 y 10 linfocitos T4 por milímetro cúbico, produce un  
valor de la fracción inmortal  = ꢟ.  
Propuesta de solución utilizando los métodos numéricos Euler, Euler Mejorado  
Dada la EDO de 1er Orden mostrada en la Ecuación 5, para (0) = ꢚ ->  = ꢟ,  ≤ 푆ꢒ ≤ ꢟ.ꢟꢠꢠ5,  
0
ꢟ ≤ 퐾 ≤ ꢚ.  
Se plantean las ecuaciones de dos de los métodos en el problema en concreto de nuestra EDO:  
∗  
ꢡ ꢘ +ꢑꢂ(ꢙ ,ꢘ )  
ꢄ ꢄ ꢄ  
ꢄꢇꢈ  
(
8)  
ꢂ(ꢙ ,ꢘ )ꢡ ꢛꢓ(ꢘ ꢛꢘ )  
∗  
ꢡ ꢘ ꢛꢑꢓ(ꢘ ꢛꢘ )  
ꢄ ꢄ 푖  
ꢄꢇꢈ  
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ꢡ ꢘ +ꢑꢆꢂ(ꢙ ,ꢘ )ꢛꢂ(ꢙ +1,ꢘ)ꢉ/2  
ꢄꢇꢈꢡ ꢘ+ꢑ(ꢛꢓ(ꢘꢛꢘ)+ꢓ( ꢄꢇꢈꢛꢘ))/2  
(9)  
ꢡ ꢘ +ꢑ(ꢓꢘ  
ꢛꢓꢘ )/2  
ꢄꢇꢈ  
ꢡ ꢘ +ꢑꢓ(ꢘ  
ꢛꢘ )/2  
ꢄꢇꢈ  
Con el propósito de que la investigación pueda ser reproducida utilizando estos métodos  
numéricos para otros fármacos, a continuación, se presenta el código en MATLAB donde se  
realizaron las corridas que aparecen en las tablas y gráficos mostrados en la siguiente sesión de  
Resultados y Discusión.  
Figura 3. Código Matlab donde se realizaron las corridas que aparecen en las tablas y gráficos.  
RESULTADOS Y DISCUSIÓN  
Según los comandos en MATLAB mostrados en la Figura 3 se aplicaron diferentes métodos para  
comparar los, entre ellos el Error Absoluto (Ecuación 10) y Error Relativo (Ecuación 11).  
퐸푟푟표푟 퐴푏푠표푙푢푡표 = 푉푅 − 푉퐴  
(10)  
(11)  
ꢢꢣꢛꢢꢤ  
퐸푟푟표푟 푅푒푙푎푡ꢒ푣표 = ꢚꢟꢟ ∗  
ꢢꢣ  
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Donde Valor Real (VR) es el resultado de la Ecuación 6 y el valor aproximado (VA) es el resultado  
de las Ecuaciones 1, 2 y 3 para cada método numérico y cada iteración. En las Tabla 1 y 2 se  
muestra la comparación de los métodos numéricos en distintos experimentos [7], [13].  
Tabla 1. Comparación de los métodos numéricos con h=0.1.  
E.relativo  
%
E.relativo  
%
E.relativo  
%
Euler.  
VA  
Euler  
Mejorado. VA  
RK4.  
VA  
tn  
VR  
E. Abs  
E. Abs  
E. Abs  
1
.0e-03 *  
0
1.0e-07 * 1.0e-04 *  
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
.00  
1
1
0
0
1
0
1
0
0
.10 0.9292 0.9265 0.0027 0.2894  
.20 0.8635 0.8585 0.005 0.5769  
0.9293  
0.8636  
0.8027  
0.7462  
0.6938  
0.6452  
0.600  
0.0676  
0.1255  
0.1747  
0.2160  
0.2506  
0.279  
0.0073  
0.0145  
0.0218  
0.0290  
0.0361  
0.0433  
0.0503  
0.0574  
0.0644  
0.9292  
0.8635  
0.8025  
0.7460  
0.6935  
0.6449  
0.5997  
0.5578  
0.5190  
0.1914  
0.3551  
0.4942  
0.6114  
0.7090  
0.7893  
0.8543  
0.9058  
0.9454  
0.9745  
0.0206  
0.0411  
0.0616  
0.082  
.30 0.8025 0.7956 0.0069 0.8625  
.40 0.7460 0.7375 0.0085 1.1461  
.50 0.6935 0.6836 0.0099 1.4275  
0.1022  
0.1224  
0.1424  
0.1624  
0.1822  
0.2018  
.60 0.6449 0.6339 0.011  
1.7066  
.70 0.5997 0.5878 0.0119 1.9833  
.80 0.5578 0.5452 0.0126 2.2574  
.90 0.5190 0.5058 0.0131 2.5288  
.00 0.4829 0.4694 0.0135 2.7973  
0.3019  
0.3202  
0.3342  
0.3445  
0.5582  
0.5193  
0.4833  
0.0713 0.4829  
Tabla 2. Comparación de los métodos numéricos con h=0.05.  
E.relativo  
%
E.relativo  
%
E.relativo  
%
Euler.  
VA  
Euler  
Mejorado. VA  
RK4.  
VA  
tn  
VR  
1
E. Abs  
E. Abs  
E. Abs  
1
.0e-04 *  
0
1.0e-08 * 1.0e-05 *  
0
1
0
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
.05 0.9639 0.9633 0.0007  
.10 0.9292 0.9279 0.0013  
.15 0.8957 0.8938 0.0019  
.20 0.8635 0.8611 0.0024  
.25 0.8324 0.8295 0.0029  
.30 0.8025 0.7992 0.0034  
.35 0.7737 0.7699 0.0038  
0.0706  
0.141  
0.9639  
0.9292  
0.8957  
0.8635  
0.8325  
0.8026  
0.7738  
0.0853  
0.1644  
0.2375  
0.3050  
0.3672  
0.4245  
0.477  
0.0009  
0.0018  
0.0027  
0.0035  
0.0044  
0.0053  
0.0062  
0.9639  
0.9292  
0.8957  
0.8635  
0.8324  
0.8025  
0.7737  
0.0602  
0.1159  
0.1675  
0.2151  
0.259  
0.0062  
0.0125  
0.0187  
0.0249  
0.0311  
0.0373  
0.0435  
0.2113  
0.2814  
0.3513  
0.421  
0.2994  
0.3364  
0.4906  
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34  
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
.40 0.746 0.7418 0.0042  
.45 0.7193 0.7148 0.0045  
.50 0.6935 0.6887 0.0048  
.55 0.6688 0.6636 0.0051  
.60 0.6449 0.6395 0.0054  
.65 0.6219 0.6163 0.0056  
.70 0.5997 0.5939 0.0058  
.75 0.5784 0.5724 0.006  
.80 0.5578 0.5517 0.0062  
.85 0.5380 0.5317 0.0063  
.90 0.519 0.5125 0.0064  
.95 0.5006 0.4941 0.0065  
.00 0.4829 0.4763 0.0066  
0.5599  
0.629  
0.7461  
0.7193  
0.6936  
0.6688  
0.6449  
0.6219  
0.5998  
0.5785  
0.5579  
0.5381  
0.5191  
0.5007  
0.4830  
0.5251  
0.5690  
0.6089  
0.6451  
0.6779  
0.7074  
0.7337  
0.7572  
0.778  
0.0070  
0.0079  
0.0088  
0.0096  
0.0105  
0.0114  
0.0122  
0.0131  
0.0139  
0.0148  
0.0156  
0.0165  
0.7460  
0.7193  
0.6935  
0.6688  
0.6449  
0.6219  
0.5997  
0.5784  
0.5578  
0.5380  
0.519  
0.3703  
0.4013  
0.4295  
0.455  
0.0496  
0.0558  
0.0619  
0.0680  
0.0741  
0.0802  
0.0863  
0.0923  
0.0984  
0.1044  
0.1103  
0.1163  
0.1222  
0.6979  
0.7666  
0.835  
0.4781  
0.4989  
0.5175  
0.5340  
0.5487  
0.5615  
0.5727  
0.5822  
0.5903  
0.9032  
0.9711  
1.0388  
1.1062  
1.1733  
1.2401  
1.3066  
1.3728  
0.7962  
0.8120  
0.8256  
0.8370  
0.5006  
0.0173 0.4829  
En las Figuras 4, 5, 6 y 7 se muestran los gráficos con la comparación de los métodos numéricos  
en distintos experimentos.  
Figura 4. Gráfico comparativo entre los tres métodos para h= 0.5.  
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Figura 5. Gráfico comparativo entre los tres métodos para h= 0.1.  
Figura 6. Gráfico comparativo entre los tres métodos para h= 0.05.  
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Figura 7. Gráfico comparativo entre los tres métodos para h= 0.0001.  
Como se aprecia en los gráficos el método de Euler necesita de un paso muy fino para  
proporcionar una solución cercana a la real, mientras los otros dos son capaces de llegar hasta  
ella sin necesidad de pasos tan pequeños. Realmente esto en los ejemplos que he expuesto no  
tiene mucha importancia ya que los programas no necesitan de gran cantidad de operaciones  
para ejecutarse. Donde la eficiencia se pone de manifiesto es en aquellos modelos que usan gran  
cantidad de operaciones o necesitan de mucha precisión o trabajan con datos muy grandes (con  
matrices de 500×500 o mayor).  
En la última figura no solo se muestra la solución que proporciona Runge-Kutta sino que se  
diagraman todas, lo que sucede es que coinciden y la última se sobrepone a las demás. Estos son  
métodos numéricos [14], de resultados con aproximaciones.  
Con esta aplicación de métodos matemáticos utilizando MATLAB se corrobora lo planteado por el  
autor del problema [2]. Estos resultados demuestran con claridad que la AZT no fue eficaz para  
suspender la replicación en todas las cepas de HIV, porque quienes la recibieron terminaron por  
fallecer casi tan pronto como quienes no la tomaron. Por consiguiente, la capacidad inicial de la  
AZT para prolongar la supervivencia con VIH desaparece en último término y la infección retorna  
su avance. Se estima que la farmacoterapia con AZT extiende la supervivencia de un paciente  
infectado con VIH cinco o seis meses en promedio. El porcentaje de personas para las que el  
SIDA no era fatal es menor que 6.65 % y podría ser 0.  
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CONCLUSIONES  
Con la presente investigación se mostraron los resultados de los tres métodos numéricos para el  
problema de valor inicial y su comparación con la solución exacta o valor real. Para la validación  
de la propuesta se realizaron los cálculos de los errores absolutos y relativos. Se aprecia que RK4  
desde las primeras aproximaciones está muy próximo al valor real y, por tanto, el mejor método  
como refiere la literatura. En segundo lugar, Euler mejorado y por último Euler que necesita de  
un paso muy pequeño y es el más sencillo de los 3. Además, se corrobora mediante métodos  
numéricos lo planteado por el autor del problema. Estos resultados demuestran con claridad que  
solamente el fármaco AZT no era eficaz para suspender la replicación en todas las cepas de VIH.  
En estos momentos el AZT se está estudiando y aplicando unido a otros fármacos para el  
tratamiento VIH-SIDA, como es el caso del ABACAVIR [15]. El país se prepara en estas  
condiciones para la producción de nuevos genéricos que, al ser incluidos en su arsenal  
terapéutico, garantizarán que los pacientes cubanos dispongan de nuevas combinaciones de ARV  
para el control de la infección por VIH.  
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996, doi: 10.1016/0895-7177(95)00229-4.  
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